La ictericia es un síndrome cuyo
síntoma principal y más llamativo es la aparición de un tinte amarillento en la
piel y en las conjuntivas, debido al aumento en sangre de un pigmento presente
en el plasma, la bilirrubina, que impregna los tejidos.
Este pigmento de color amarillo
verdoso, la bilirrubina, está siempre presente en el plasma de sujetos normales
pero si sus niveles están dentro de los límites fisiológicos, normalmente en cantidades
inferiores a 1 mg. / dL, no conlleva manifestación externa alguna.
La bilirrubina la obtiene en el
organismo a partir de dos orígenes distintos:
-- el 80% del total procede de la destrucción
de los hematíes viejos por las células fagocíticas del S. R.E. del bazo, del
hígado y de la médula ósea; al pasar estos hematíes deteriorados por un punto angosto
de la circulación capilar (principalmente del bazo), debido a su falta de
elasticidad, se fragmentan y son fagocitados por los macrófagos que desintegran
la molécula de hemoglobina dividiéndola en dos fracciones, el grupo hem y el
grupo globina. La cadena polipeptídica de la globina
es digerida y sus aminoácidos son reutilizados en distintas vías
metabólicas. Por su parte el anillo del
grupo hem se abre y el hierro va a emplearse en la eritropoyesis
para la formación de nueva molécula de hemoglogina, previo transporte a la
médula ósea mediante la transferrina.
Las moléculas del hem
resultantes de la desintegración, son posteriormente oxidadas por la
hem-oxigenasa, tras cuya acción se produce la biliverdina; la reducción de esta molécula por la acción
de la enzima biliverdina-reductasa, da lugar
a la bilirrubina, que circula en el plasma unida a la albúmina.
-- el 20% restante de la bilirrubina
plasmática procede de la desintegración de otras hemoproteínas, como la
mioglobina, así como de la denominada eritropoyesis ineficaz, por destrucción
de las células precursoras de los eritrocitos
en la médula ósea.
La concentración de bilirrubina
total en el plasma en sujetos normales suele ser inferior, como hemos dicho más
arriba, a 1 mg/dL, pero sus valores pueden oscilar entre 0´3 y 1.9 mg/dL.
Cuando se sobrepasan los 2mg/dL es cuando aparece la ictericia.
De
este miligramo de bilirrubina por dL, que suele ser la cantidad de bilirrubina total del plasma
presente en los sujetos normales, se pueden separar mediante el método de van der Bergh, dos clases de bilirrubina:
1.
-- una fracción hidrosoluble, cuyos valores no suelen sobrepasar los 0´25
mg/dL, también llamada bilirrubina directa
o conjugada, que es la bilirrubina
unida en el hígado con una o dos moléculas de ácido glucorónico.
2.
-- la otra, la fracción restante, no
hidrosoluble, que se ha dado en llamar bilirrubina
indirecta o no conjugada, es la
diferencia entre la cifra obtenida como bilirrubina
total del plasma y la mencionada anteriormente como bilirrubina directa o conjugada; su valor ronda aproximadamente los 0´75 mg/dL. Esta fracción se encuentra unida
a la albúmina, formando el complejo albúmina-bilirrubina.
-- la BILIRRUBINA INDIRECTA O NO CONJUGADA (BINC): es liposoluble, debido a lo cual,
no pasa el filtro glomerular renal y no puede eliminarse por la orina, pero
puede atravesar la barrera hematoencefálica, acumulándose en los ganglios
basales y en los núcleos de los nervios craneales (oculomotor, vestibular,
coclear, facial) por los que muestra gran afinidad; cuando esta bilirrubina termina
por ser eliminada ha producido un gran deterioro en las neuronas de dichos
núcleos, con la aparición de los consiguientes trastornos; viene a representar
del 75% aproximadamente de la bilirrubina total del plasma.
--
Cuando el complejo albúmina-bilirrubina (BINC) que circula en el plasma llega
al hígado, es disociado por el hepatocito y se conjuga (o une) a dos moléculas
de ácido glucorónico, mediante la acción
de una enzima, la uridin-difosfato-glucoronil-transferasa, pasando a
transformarse en una fracción hidrosoluble, la BILIRRUBINA DIRECTA O CONJUGADA (BDC), que no
atraviesa la barrera hematoencefálica, perdiendo
así sus efectos tóxicos sobre los centros nerviosos; esta bilirrubina conjugada
sale del hepatocito por el polo biliar, llega a las vías biliares (a través de
los canalículos biliares, conductos hepáticos, hepático común y colédoco) y se
almacena en la vesícula biliar desde donde pasará al duodeno cuando nuestras
necesidades orgánicas la requieran. Como esta bilirrubina es hidrosoluble puede
atravesar el filtro renal y eliminarse por la orina a la que aportan su color (coluria).
La ictericia siempre aparece como
consecuencia de un error en el metabolismo de la bilirrubina en cualquiera de
sus fases, ya sea:
·
en su mecanismo de formación,
·
durante su transporte en el plasma,
·
en su captación o en su conjugación por el hígado,
·
en su paso a los conductos biliares o
·
en la reabsorción por el duodeno.
Cuando en un sujeto existe
hiperbilirrubinemia, se puede, como hemos visto, realizar un estudio analítico (la reacción
de van der Bergh era el
método clásico) para determinar sus
valores; tras éste procedimiento podemos saber en cual de las dos fracciones de
la bilirrubina es la causante de esta elevación, la indirecta o no conjugada o
la directa o conjugada.
Cuando comprobamos que la fracción
más elevada es la correspondiente a la BILIRRUBINA INDIRECTA
o NO CONJUGADA (BINC), es porque el metabolismo de la bilirrubina está
alterado en cualquiera de las etapas siguientes:
-- en su síntesis,
-- a nivel de su
captación hepática, o
-- en su
conjugación por el hígado.
La BINC, que no es soluble en agua, no puede pasar el filtro renal y por tanto
no pasa a la orina; el sujeto está ictérico pero no hay coluria y mantiene las
orinas claras.
Cuando la fracción más elevada
es la BILIRRUBINA
DIRECTA o CONJUGADA (BDC) EN EL HÍGADO CON ÁCIDO
GLUCORÓNICO, es porque existe una alteración en la excreción biliar o en el
catabolismo intestinal. En estos casos, como esta fracción es hidrosoluble,
puede aparecer bilirrubinuria (orinas colúricas); en estos casos, la BINC puede estar también algo
aumentada, debido a la hidrólisis que
tiene lugar en los tejidos de la BDC.
En las fases digestivas (cuando el sujeto posee una vesícula
biliar funcionante) o continuamente (cuando el paciente no dispone de vesícula,
v.gr. cuando se la ha practicado una colecistectomía) la bilis pasa al
intestino para realizar su papel, contribuyendo a la emulsión y absorción de
las grasas; luego en las zonas intestinales más bajas es degradada por las bacterias del íleon terminal y
colon, tras cuya acción
se convierte en una serie de sustancias incoloras,
conocidas en su conjunto como urobilinógeno o estercobilinógeno, que al ser oxidados se transforman
en estercobilina o urobilina de color marrón que son las responsables, por un
lado, de aportar este color a las heces y luego de atravesar el filtro renal
proporcionar el color oscuro a la orina (coluria).
Una pequeña parte de este
urobilinógeno se puede reabsorber en el íleon terminal y por vía portal llegar
de nuevo al hígado, para emprender el ciclo entero-hepático, desde donde puede ser re-excretado pasando de
nuevo al plasma y siendo depurado por el riñón, atravesando el filtro renal y excretándose por
la orina.
TIPOS DE ICTERICIA: desde un
punto de vista patogenético podemos clasificar las ictericias en:
1.-PREHEPÁTICAS:
1.-
Las que ocurren por ALTERACIONES
DEL METABOLISMO DE LA
BILIRRUBINA en cualquiera de sus fases como sucede en
los casos de:
a) las grandes
hemólisis (ictericias hemolíticas): este tipo de ictericia se debe a un
aumento o sobreproducción de bilirrubina motivada por una gran destrucción de
hematíes que sobrepasa la capacidad de conjugación hepática.
Cuando la hemólisis es grande,
la cantidad de urobilinógeno que se produce puede aumentar de tal manera que
parte del mismo, merced al ciclo entero-hepático llega a la circulación general,
como vimos anteriormente, y de ahí a la orina, apareciendo coluria.
b) la eritropoyesis ineficaz, al ser
destruidos los precursores hemáticos en la médula ósea.
2.-HEPÁTICAS: en las que el problema reside en el
hígado como ocurre:
a) en los casos en que aparece una disminución de la captación hepática
de la bilirrubina.
b) cuando existe una cierta alteración del enzima responsable de la conjugación hepática de la
bilirrubina (la uridin-difosfato-glucoronil-transferasa), como sucede
en el síndrome de Gilbert.
c) por inmadurez
del enzima uridin-difosfato-glucoronosil-transferasa (UDPGT), como ocurre en el 60% de los
recién nacidos sanos (con la mal llamada ictericia fisiológica o mejor Ictericia neonatal). Durante el
embarazo la placenta se encarga de eliminar la bilirrubina del feto, pero
después del nacimiento es el recién nacido por sus propios medios el que debe deshacerse
de ella. Si el enzima UDPGT es inmaduro no se puede llevar a cabo la conjugación hepática
de la bilirrubina (con una o dos moléculas de ácido glucorónico) y no puede
transformarse en bilirrubina directa.
Como, además, en el intestino del recién nacido no suelen existir bacterias
intestinales que transformen la bilirrubina en urobilinógeno, la biliverdina que
llega a su intestino no es oxidada apareciendo en sangre una hiperbilirrubinemia
indirecta (que puede atravesar la barrera encefálica y cuando alcanza valores elevados llevarle al
querníctero) que es la causante de la ictericia, y de la existencia de unas
heces verdosas, como consecuencia de la presencia de biliverdina sin oxidar en
sus heces.
A ello contribuye, en no pocas ocasiones, las
características de la leche materna en
la que puede haber inhibidores de la
UDPGT (como son el pregnandiol y ácidos grasos libres) que
hacen más duradera y permanente este tipo de ictericia. Si el enzima UDPGT
madura, lo que suele suceder con el transcurso de los primeros días, o se cambia
la administración de la leche materna, por otro tipo de leche (lactancia
artificial) desaparece la ictericia.
La fototerapia
con luz intensa, azul o blanca, produce una isomerización de la
bilirrubina indirecta que puede, de esta
forma, eliminarse directamente por la bilis al intestino, haciendo bajar los
niveles de bilirrubina.
d) por déficit
de la excreción canalicular a nivel intrahepático como ocurre en el síndrome de
Rotor y en el síndrome de Dubin Johnson (aunque en estos dos síndromes existe
bilirrubina conjugada y no conjugada).
En todos estos tipos de ictericia descritos en este
apartado, el tipo de bilirrubina sérica que encontramos aumentada es del tipo
indirecto, o sea, no conjugada, por
tanto, liposoluble y no hidrosoluble; ello hace que no pueda pasar el filtro
renal y no llegue a la orina (o sea que no hay coluria).
e) por enfermedad
hepatocelular propiamente dicha que son aquellas ictericias que están motivadas
por un fracaso hepático. Debido a ello pueden aparecer alteraciones tanto en la
captación, en la conjugación y en la excreción de bilirrubina, por lo que puede
detectarse en el plasma de los sujetos afectos, un aumento tanto de la
bilirrubina conjugada como de la no conjugada.
Se acompaña de signos
clínicos de insuficiencia hepática, (edemas, ascitis, ictericia,
dolorimiento abdominal, etc.) y de signos analíticos que traducen afectación
del hepatocito como más adelante veremos.
Cuando el problema radica en la afectación del hepatocito,
aparecerá un déficit de vitamina K, que se pone de manifiesto mediante un alargamiento del Tiempo de
Protrombina (PT) y por déficits de factores de coagulación, puesto que ésta vitamina es necesaria en el
hígado tanto para la formación de protrombina como para la producción de los
factores de coagulación VII y IX. Si en estos casos se administra vit. K por
vía parenteral, ésta vitamina llegará al hígado por ésta vía, pero por la
existencia de este defecto funcional del hepatocito, el hígado no podrá
utilizarla para que desempeñe su papel
y no se normalizará el PT.
3) ICTERICIAS COLESTÁSICAS:
Reciben este nombre para remarcar
que existe en ellas un impedimento, total o parcial, para la llegada de bilis
al intestino. Según el nivel donde se sitúe este obstáculo podemos distinguir:
a)- Colestasis intrahepáticas: entre las que distinguiremos:
--- las causadas por alteración de los mecanismos que
intervienen en la formación de la bilis en el hepatocito, que presentan gran relación con aquellas que
hemos descrito en el apartado anterior, motivadas por enfermedad hepática. Pueden presentarse como consecuencia de la toma de algunos
fármacos (clorpromazina, eritromicina, sulfamidas, esteroides,
anovulatorios, etc.), en algunas hepatitis víricas agudas, en las hepatitis
de origen alcohólico, en algunas infecciones (sobretodo por gram
negativos) o tras algunas intervenciones de cirugía mayor.
--- las motivadas por imposibilidad de paso de la bilis a los
canalículos biliares intrahepáticos
como puede ocurrir en la cirrosis biliar primaria, (secundariamente a la aparición de un
infiltrado inflamatorio de los espacios porta, que provoca destrucción de los
conductillos biliares) o en las colangitis esclerosantes en las cuales
existen pequeñas estenosis (aunque se alternen con dilataciones) que terminan produciendo lesiones en los conductillos
biliares intrahepáticos que acaban impidiendo el desagüe de bilis a los
conductos extrahepáticos.
b.-
Colestasis extrahepáticas: aquellas en las que existe un obstáculo
mecánico que impide o dificulta el flujo biliar situado entre el hígado y el
duodeno; el nivel y las características del “atasco” puede ponerse de
manifiesto mediante los estudios complementarios indicados en cada caso como pueden
ser: la ecografía, TAC abdominal, la colangio-pancreatografía-retrógrada-endoscópica
(CPRE), la colangiografía transparietohepática o colangiografía transhepática
percutánea (CTP). Como el defecto está en el camino que sigue la bilirrubina en
su recorrido desde el hígado hasta el intestino, la bilirrubina que aumenta en
estos casos es predominantemente conjugada. Pueden clasificarse también, para
sistematizar su estudio, en:
-- a)
Benignas: como sucede en el síndrome
de Mirizzi (de rara aparición), en algunas colecistitis agudas (cuando la
dilatación séptico-inflamatoria de la vesícula biliar obstruye el colédoco), en
algunos casos (también raros) de pancreatitis agudas o de pseudoquistes
pancreáticos), en las coledocolitiasis obstructiva y en las estenosis
postquirúrgicas de la vía biliar. También podemos verlas en algunas
enfermedades congénitas, como en la atresia biliar completa de las vías
extrahepáticas, en algunos quistes coledocales congénitos y en algunos casos de
hidatidosis hepática. Lo mismo sucede con los tumores benignos de la vía biliar
extrahepática (papiloma, fibroma,
cistoadenoma, ampulomas).
-- b) Malignas:
como ocurre en el adenocarcinoma de la cabeza del páncreas, en el
colangiocarcinoma de la vía biliar, en algunos tumores metastáticos y linfomas.
Los síntomas más frecuentes
suelen consistir en: ictericia, originada fundamentalmente a expensas de
la bilirrubina conjugada, coluria (que suele preceder a la ictericia), acolia
(cuando la estenosis de la vía biliar es completa) y prurito (más
intenso en la palma de las manos y en la planta de los pies), como consecuencia
de la retención de sales biliares.
En la ictericia obstructiva, la
falta de sales biliares en el intestino es también la causa de que aparezca esteatorrea,
por la mala absorción de las grasas; por la misma causa (por la ausencia de
bilis en el intestino) no podrá absorberse la vitamina K, con lo que en estos pacientes aparecerá
un déficit de vitamina K (y de todas aquellas vitaminas liposolubles); como
esta vitamina es necesaria, como sabemos, para la formación de protrombina y para la producción de los factores de
coagulación VII y IX nos encontraremos
con un alargamiento del Tiempo de Protrombina (PT). Si se administra vit. K por
vía parenteral, ésta llegará al hígado vía sanguínea y como en éste tipo de
ictericias la función hepática está conservada, su aporte logrará normalizar el
PT.
En los pacientes con ictericia obstructiva la administración
de vitamina K vía intramuscular corregirá el PT en 24 a 48 horas, mientras que en
los pacientes con hepatopatías severas
esto no ocurre (no se normalizará el PT) y será necesario infundir los factores
de coagulación mediante transfusión de plasma de sujetos sanos. Esta es una
prueba que ayuda a diferenciar estos dos tipos de ictericia.
Desde que se dio a conocer el
método de van der Bergh se ha
querido identificar el aumento de cada una de las fracciones en que podía
separarse la bilirrubina, con situaciones clínicas distintas; así, la
huperbilirrubinemia debida al aumento de la BDC se ha querido asimilar con aquellos
procesos en los cuales la secreción biliar está alterada, como ocurre en la
enfermedad hepatocelular y en las obstrucciones biliares intra o extrahepáticas;
de la misma forma la elevación de la BINC se la ha querido relacionar
con los procesos en los que existe un trastorno de la glucoronoconjugación,
como parece ocurrir en la anemia hemolítica, en la eritropoyesis ineficaz y en algunos
otros disturbios ya mencionados (síndromes de Gilbert y de Crigler Najjar).
Pero esto no siempre es así, ya
que en todas las hiperbilirrubinemias debidas a problemas intrahepáticos y en
las causadas por problemas en la excreción biliar extrahepática vamos a encontrarnos también con aumentos de
las dos fracciones de bilirrubina. Por ello hemos de saber que con solo esta
determinación no podemos diferenciar con toda exactitud una colestasis de causa
intrahepática de la motivada por un problema obstructivo de la vía biliar.
Para realizar el diagnóstico de cualquier
tipo de ictericia, habremos de obtener una detallada historia del paciente, prestando
atención a su edad (ciertas enfermedades son más frecuentes a unas edades que a
otras), a la toma reciente de medicamentos (puesto que casi cualquier
medicamento puede inducir alteraciones de las enzimas hepáticas, como puede
suceder con el uso de antihipertensivos del
tipo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y con la administración de ciertas hormonas, como los estrógenos, que
pueden originar colestasis); igualmente haremos hincapié en la existencia de
patologías intercurrentes; efectuaremos
una detenida exploración clínica, tras la cual, recurriremos, con vistas a
obtener una diferenciación más segura entre ambos procesos, a la determinación de otras enzimas hepáticas
como son:
·
las transaminasas: alanino-amino-transferasa (ALT) o
transaminasa glutámico-pirúvica (GPT) y la aspartato-amino-transferasa
(AST) o transaminasa glutámico-oxalacética (GOT),
· -
la fosfatasa alcalina (PA),
· - la gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT),
· - la 5-nucleotidasa (5N) y el colesterol.
Con respecto a las transaminasas (ALT o GPT y
AST o GOT) diremos que un daño hepático agudo o crónico se asocia siempre a una elevación de estas
enzimas. En las hepatitis virales, además de los síntomas inespecíficos
como fatiga, astenia, artralgias, fiebre, y en muchos casos la ictericia (que
aparece en aproximadamente en el 70% de los casos de hepatitis tipo A), los
incrementos de estas enzimas se
caracterizan por ser relativamente moderados (valores por encima de 1000 U/L) y
mostrar en su evolución un descenso lento. En las hepatitis tóxicas graves
o en las lesiones isquémicas, las elevaciones de las transaminasas
suelen ser bastante más intensas y el descenso mucho más rápido. En la obstrucción
biliar aguda por litiasis, el incremento suele estar en cifras aproximadas
a las 500 U/L y su descenso es también rápido. En la hepatopatía alcohólica la
relación entre la AST/ALT suele ser mayor que 2.
Otra de las determinaciones
enzimáticas que puede ayudarnos en el diagnóstico es la investigación de los
niveles de fosfatasa alcalina;
esta enzima (PA o FAL o ALP)
se detecta en muchos tejidos (hígado, conductos biliares, intestinos, riñones,
placenta o leucocitos), pero son las enfermedades del hígado y del hueso los
procesos que con más frecuencia son los responsables de su elevación patológica.
Niveles de ALP
elevados en suero pueden indicar obstrucción biliar, enfermedad hepática
parenquimatosa, lesiones infiltrativas del hígado o reparación después de
lesión del hepatocito. Los más altos
niveles de ALP ocurren en general con la obstrucción de los conductos
biliares extrahepáticos, seguidos por los
obtenidos en las colestasis
intrahepática y luego por los tumores hepáticos. El grado de elevación del
ALP es un predictor del grado de afectación hepática o de
la enfermedad metastásica.
Los niveles séricos de ALP pueden estar también
elevados en circunstancias no relacionadas con enfermedades hepatobiliares, como
ocurre en ciertas situaciones fisiológicas (embarazo, en el normal crecimiento que
tiene lugar en la adolescencia), en enfermedades
óseas (tumores óseos, osteomalacia,
raquitismo, metástasis óseas, osteítis deformante, hipertiroidismo), en ciertas enfermedades renales (en el
hipernefroma, necrosis tubular aguda), en casos de enfermedad intestinal
inflamatoria y en los tumores hepáticos.
En la mayoría
de los casos, el motivo que determina la elevación de ALP se detecta con cierta
facilidad (por la historia clínica, la sintomatología acompañante o mediante
pruebas complementarias), pero cuando su causa no está clara existen varios
métodos que son capaces de diferenciar la elevación ocasionada por causas
hepatobiliares de otros motivos. En estas ocasiones, en que se hace
más difícil encontrar el origen de dicha alteración, podremos recurrir también a
una solución fácilmente disponible, que es pedir la determinación de la 5´-nucleotidasa, y de la GGT,
sabiendo que en la enfermedad hepatobiliar,
generalmente, existen niveles paralelamente elevados de estas enzimas con
respecto a la ALP. En el
síndrome colestásico, sea de uno u otro origen, encontramos analíticamente un
aumento de la fosfatasa alcalina (ALP), de la gamma-glutamil-transpeptidasa
(GGT), de la 5-nucleotidasa (5N) y del colesterol.
Existe también un método de laboratorio sencillo
para distinguir si la elevación de la fosfatasa alcalina es debida a un
problema óseo o hepático, y es la determinación de las isoenzimas de la ALP. Se ha podido
comprobar que al contrario de la isoenzima derivada del hueso, la de origen
hepático es estable al calentamiento. Así es que, para diferenciar su
procedencia, se toma la muestra al paciente y se divide en 2 porciones; en una de ellas se hace la determinación normal mientras que la otra
se calienta al baño maría, a 56 ºC durante 15 minutos y
luego se mide en ella la fosfatasa alcalina. Este último valor corresponde a la
isoenzima de origen hepático (leucino-aminotransferasa). Así podremos saber cuál de las dos isoencimas (la hepática o la
ósea) es la que está elevada.
Las colestasis
extrahepáticas, son las que deben ser conocidas y reconocidas con la mayor
prontitud por parte del cirujano y a algunas de ellas dedicaremos las próximas
entradas del blog.
