ICTERICIAS: ESTUDIO GENERAL.

La ictericia es un síndrome cuyo síntoma principal y más llamativo es la aparición de un tinte amarillento en la piel y en las conjuntivas, debido al aumento en sangre de un pigmento presente en el plasma, la bilirrubina, que impregna los tejidos.

Este pigmento de color amarillo verdoso, la bilirrubina, está siempre presente en el plasma de sujetos normales pero si sus niveles están dentro de los límites fisiológicos, normalmente en cantidades inferiores a 1 mg. / dL, no conlleva manifestación externa alguna.

La bilirrubina la obtiene en el organismo a partir de dos orígenes distintos:

-- el 80% del total procede de la destrucción de los hematíes viejos por las células fagocíticas del S. R.E. del bazo, del hígado y de la médula ósea; al pasar estos hematíes deteriorados por un punto angosto de la circulación capilar (principalmente del bazo), debido a su falta de elasticidad, se fragmentan y son fagocitados por los macrófagos que desintegran la molécula de hemoglobina dividiéndola en dos fracciones, el grupo hem y el grupo globina. La cadena polipeptídica de la globina es digerida y sus aminoácidos son reutilizados en distintas vías metabólicas.  Por su parte el anillo del grupo hem se abre  y  el hierro va a emplearse en la eritropoyesis para la formación de nueva molécula de hemoglogina, previo transporte a la médula ósea mediante la transferrina. 

Las moléculas del hem resultantes de la desintegración, son posteriormente oxidadas por la hem-oxigenasa, tras cuya acción se produce la biliverdina;  la reducción de esta molécula por la acción de la enzima biliverdina-reductasa,  da lugar a la bilirrubina, que circula en el plasma unida a la albúmina.

 -- el 20% restante de la bilirrubina plasmática procede de la desintegración de otras hemoproteínas, como la mioglobina, así como de la denominada eritropoyesis ineficaz, por destrucción de las células precursoras de los eritrocitos  en la médula ósea.

La concentración de bilirrubina total en el plasma en sujetos normales suele ser inferior, como hemos dicho más arriba, a 1 mg/dL, pero sus valores pueden oscilar entre 0´3 y 1.9 mg/dL. Cuando se sobrepasan los 2mg/dL es cuando aparece la ictericia.

De este miligramo de bilirrubina por dL, que suele ser la cantidad de bilirrubina total del plasma presente en los sujetos normales, se pueden separar mediante  el método de van der Bergh, dos clases de bilirrubina:

1.      -- una fracción hidrosoluble,  cuyos valores no suelen sobrepasar los 0´25 mg/dL, también llamada bilirrubina directa o conjugada, que es la bilirrubina unida en el hígado con una o dos moléculas de ácido glucorónico.

2.      -- la otra, la fracción restante, no hidrosoluble, que se ha dado en llamar bilirrubina indirecta o no conjugada,  es la diferencia entre la cifra obtenida como  bilirrubina total del plasma y la mencionada anteriormente como bilirrubina directa o conjugada; su  valor ronda aproximadamente los  0´75 mg/dL. Esta fracción se encuentra unida a la albúmina, formando el complejo albúmina-bilirrubina.

                                                                                                                                                    

-- la BILIRRUBINA INDIRECTA O NO CONJUGADA (BINC): es liposoluble, debido a lo cual, no pasa el filtro glomerular renal y no puede eliminarse por la orina, pero puede atravesar la barrera hematoencefálica, acumulándose en los ganglios basales y en los núcleos de los nervios craneales (oculomotor, vestibular, coclear, facial) por los que muestra gran afinidad; cuando esta bilirrubina termina por ser eliminada ha producido un gran deterioro en las neuronas de dichos núcleos, con la aparición de los consiguientes trastornos; viene a representar del 75% aproximadamente de la bilirrubina total del plasma.

-- Cuando el complejo albúmina-bilirrubina (BINC) que circula en el plasma llega al hígado, es disociado por el hepatocito y se conjuga (o une) a dos moléculas de ácido glucorónico,  mediante la acción de una enzima, la uridin-difosfato-glucoronil-transferasa, pasando a transformarse en  una fracción hidrosoluble, la BILIRRUBINA DIRECTA O CONJUGADA (BDC), que no atraviesa la barrera hematoencefálica, perdiendo así sus efectos tóxicos sobre los centros nerviosos; esta bilirrubina conjugada sale del hepatocito por el polo biliar, llega a las vías biliares (a través de los canalículos biliares, conductos hepáticos, hepático común y colédoco) y se almacena en la vesícula biliar desde donde pasará al duodeno cuando nuestras necesidades orgánicas la requieran. Como esta bilirrubina es hidrosoluble puede atravesar  el filtro renal y  eliminarse por la orina  a la que aportan su color (coluria).

La ictericia siempre aparece como consecuencia de un error en el  metabolismo de la bilirrubina en cualquiera de sus fases, ya sea:

·         en su mecanismo de formación, 

·         durante su transporte en el plasma,

·         en su captación o en su conjugación por el hígado,

·         en su paso a los conductos biliares o

·         en la reabsorción por el duodeno.

Cuando en un sujeto existe hiperbilirrubinemia, se puede, como hemos visto, realizar un estudio analítico  (la reacción  de van der Bergh era el método clásico)  para determinar sus valores; tras éste procedimiento podemos saber en cual de las dos fracciones de la bilirrubina es la causante de esta elevación, la indirecta o no conjugada o la directa o conjugada.

Cuando comprobamos que la fracción más elevada es la correspondiente a la  BILIRRUBINA INDIRECTA o NO CONJUGADA (BINC), es porque el metabolismo de la bilirrubina está alterado en cualquiera de las etapas  siguientes:

-- en su síntesis,

-- a nivel de su captación hepática, o

-- en su conjugación por el hígado.

La BINC, que no es soluble en agua, no puede pasar el filtro renal y por tanto no pasa a la orina; el sujeto está ictérico pero no hay coluria y mantiene las orinas claras.

Cuando la fracción más elevada es la BILIRRUBINA DIRECTA o CONJUGADA (BDC) EN EL HÍGADO CON ÁCIDO GLUCORÓNICO, es porque existe una alteración en la excreción biliar o en el catabolismo intestinal. En estos casos, como esta fracción es hidrosoluble, puede aparecer bilirrubinuria (orinas colúricas); en estos casos, la BINC puede estar también algo aumentada, debido a la hidrólisis  que tiene lugar en los tejidos de la BDC.

En las fases digestivas (cuando el sujeto posee una vesícula biliar funcionante) o continuamente (cuando el paciente no dispone de vesícula, v.gr. cuando se la ha practicado una colecistectomía) la bilis pasa al intestino para realizar su papel, contribuyendo a la emulsión y absorción de las grasas; luego  en las zonas intestinales más bajas es degradada por las bacterias del íleon terminal y colon, tras cuya acción se convierte en una serie de sustancias incoloras, conocidas en su conjunto como urobilinógeno o estercobilinógeno, que al ser oxidados se transforman en estercobilina o urobilina de color marrón que son las responsables, por un lado, de aportar este color a las heces y luego de atravesar el filtro renal proporcionar el color oscuro a la orina (coluria).

Una pequeña parte de este urobilinógeno se puede reabsorber en el íleon terminal y por vía portal llegar de nuevo al hígado, para emprender el ciclo entero-hepático, desde donde puede ser re-excretado pasando de nuevo al plasma y siendo depurado por el riñón,  atravesando el filtro renal y excretándose por la orina.

TIPOS DE ICTERICIA: desde un punto de vista patogenético podemos clasificar las ictericias en:

1.-PREHEPÁTICAS:

1.- Las que ocurren por ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA en cualquiera de sus fases como sucede en los casos de:

a) las grandes hemólisis (ictericias hemolíticas): este tipo de ictericia se debe a un aumento o sobreproducción de bilirrubina motivada por una gran destrucción de hematíes que sobrepasa la capacidad de conjugación hepática.

Cuando la hemólisis es grande, la cantidad de urobilinógeno que se produce puede aumentar de tal manera que parte del mismo, merced al ciclo entero-hepático llega a la circulación general, como vimos anteriormente, y de ahí a la orina, apareciendo coluria. 

b)  la eritropoyesis ineficaz, al ser destruidos los precursores hemáticos en la médula ósea.

2.-HEPÁTICAS: en las que el problema reside en el hígado como ocurre:

a) en los casos en que aparece una disminución de la captación hepática de la bilirrubina.

b) cuando existe una cierta alteración del enzima responsable de la conjugación hepática de la bilirrubina (la uridin-difosfato-glucoronil-transferasa), como sucede en el síndrome de Gilbert.

c) por inmadurez del enzima uridin-difosfato-glucoronosil-transferasa (UDPGT), como ocurre en el 60% de los recién nacidos sanos (con la mal llamada ictericia fisiológica o mejor Ictericia neonatal). Durante el embarazo la placenta se encarga de eliminar la bilirrubina del feto, pero después del nacimiento es el recién nacido por sus propios medios el que debe deshacerse de ella. Si el enzima  UDPGT  es inmaduro  no se puede llevar a cabo la conjugación hepática de la bilirrubina (con una o dos moléculas de ácido glucorónico) y no puede transformarse en  bilirrubina directa. Como, además, en el intestino del recién nacido no suelen existir bacterias intestinales que transformen la bilirrubina en urobilinógeno, la biliverdina que llega a su intestino no es oxidada apareciendo en sangre una hiperbilirrubinemia indirecta (que puede atravesar la barrera encefálica  y cuando alcanza valores elevados llevarle al querníctero) que es la causante de la ictericia, y de la existencia de unas heces verdosas, como consecuencia de la presencia de biliverdina sin oxidar en sus heces.

A ello contribuye, en no pocas ocasiones, las características de la leche materna  en la que puede haber inhibidores de la UDPGT (como son el pregnandiol y ácidos grasos libres) que hacen más duradera y permanente este tipo de ictericia. Si el enzima UDPGT madura, lo que suele suceder con el transcurso de los primeros días, o se cambia la administración de la leche materna, por otro tipo de leche (lactancia artificial) desaparece la ictericia.

La fototerapia  con luz intensa, azul o blanca, produce una isomerización de la bilirrubina indirecta que  puede, de esta forma, eliminarse directamente por la bilis al intestino, haciendo bajar los niveles de bilirrubina.

d) por déficit de la excreción canalicular a nivel intrahepático como ocurre en el síndrome de Rotor y en el síndrome de Dubin Johnson (aunque en estos dos síndromes existe bilirrubina conjugada y no conjugada).

En todos estos tipos de ictericia descritos en este apartado, el tipo de bilirrubina sérica que encontramos aumentada es del tipo indirecto, o sea, no conjugada,  por tanto, liposoluble y no hidrosoluble; ello hace que no pueda pasar el filtro renal y no llegue a la orina (o sea que no hay coluria).

e)  por enfermedad hepatocelular propiamente dicha que son aquellas ictericias que están motivadas por un fracaso hepático. Debido a ello pueden aparecer alteraciones tanto en la captación, en la conjugación y en la excreción de bilirrubina, por lo que puede detectarse en el plasma de los sujetos afectos, un aumento tanto de la bilirrubina conjugada como de la no conjugada.

Se acompaña de signos clínicos de insuficiencia hepática, (edemas, ascitis, ictericia, dolorimiento abdominal, etc.) y de signos analíticos que traducen afectación del hepatocito como más adelante veremos.

Cuando el problema  radica en la afectación del hepatocito, aparecerá un déficit de vitamina K, que se pone de manifiesto  mediante un alargamiento del Tiempo de Protrombina (PT) y por déficits de factores de coagulación,  puesto que ésta vitamina es necesaria en el hígado tanto para la formación de protrombina como para la producción de los factores de coagulación VII y IX. Si en estos casos se administra vit. K por vía parenteral, ésta vitamina llegará al hígado por ésta vía, pero por la existencia de este defecto funcional del hepatocito, el hígado no podrá utilizarla para que desempeñe  su papel y  no se normalizará el PT.

3)  ICTERICIAS COLESTÁSICAS:

Reciben este nombre para remarcar que existe en ellas un impedimento, total o parcial, para la llegada de bilis al intestino. Según el nivel donde se sitúe este obstáculo podemos distinguir:

a)- Colestasis intrahepáticas: entre las que distinguiremos:

--- las causadas por alteración de los mecanismos que intervienen en la formación de la bilis en el hepatocito, que presentan gran relación con aquellas que hemos descrito en el apartado anterior, motivadas por  enfermedad hepática. Pueden presentarse  como consecuencia de la toma de algunos fármacos (clorpromazina, eritromicina, sulfamidas, esteroides, anovulatorios, etc.), en algunas hepatitis víricas agudas, en las hepatitis de origen alcohólico, en algunas infecciones (sobretodo por gram negativos) o tras algunas intervenciones de cirugía mayor.

--- las motivadas por imposibilidad de paso de la bilis a los canalículos biliares  intrahepáticos como puede ocurrir en la cirrosis biliar primaria,  (secundariamente a la aparición de un infiltrado inflamatorio de los espacios porta, que provoca destrucción de los conductillos biliares) o en las colangitis esclerosantes en las cuales existen pequeñas estenosis (aunque se alternen con dilataciones) que  terminan produciendo lesiones en los conductillos biliares intrahepáticos que acaban impidiendo el desagüe de bilis a los conductos extrahepáticos.

 b.- Colestasis extrahepáticas: aquellas en las que existe un obstáculo mecánico que impide o dificulta el flujo biliar situado entre el hígado y el duodeno; el nivel y las características del “atasco” puede ponerse de manifiesto mediante los estudios complementarios indicados en cada caso como pueden ser: la ecografía, TAC abdominal, la colangio-pancreatografía-retrógrada-endoscópica (CPRE), la colangiografía transparietohepática o colangiografía transhepática percutánea (CTP). Como el defecto está en el camino que sigue la bilirrubina en su recorrido desde el hígado hasta el intestino, la bilirrubina que aumenta en estos casos es predominantemente conjugada. Pueden clasificarse también, para sistematizar su estudio, en:

                    --  a) Benignas: como sucede en el síndrome de Mirizzi (de rara aparición), en algunas colecistitis agudas (cuando la dilatación séptico-inflamatoria de la vesícula biliar obstruye el colédoco), en algunos casos (también raros) de pancreatitis agudas o de pseudoquistes pancreáticos), en las coledocolitiasis obstructiva y en las estenosis postquirúrgicas de la vía biliar. También podemos verlas en algunas enfermedades congénitas, como en la atresia biliar completa de las vías extrahepáticas, en algunos quistes coledocales congénitos y en algunos casos de hidatidosis hepática. Lo mismo sucede con los tumores benignos de la vía biliar extrahepática (papiloma, fibroma,  cistoadenoma, ampulomas).

                   --  b) Malignas: como ocurre en el adenocarcinoma de la cabeza del páncreas, en el colangiocarcinoma de la vía biliar, en algunos tumores metastáticos y linfomas.

Los síntomas más frecuentes suelen consistir en: ictericia, originada fundamentalmente a expensas de la bilirrubina conjugada, coluria (que suele preceder a la ictericia), acolia (cuando la estenosis de la vía biliar es completa) y prurito (más intenso en la palma de las manos y en la planta de los pies), como consecuencia de la retención de sales biliares.

En la ictericia obstructiva, la falta de sales biliares en el intestino es también la causa de que aparezca esteatorrea, por la mala absorción de las grasas; por la misma causa (por la ausencia de bilis en el intestino) no podrá absorberse la vitamina K, con lo que en estos pacientes aparecerá un déficit de vitamina K (y de todas aquellas vitaminas liposolubles); como esta vitamina es necesaria, como sabemos, para la formación de protrombina  y para la producción de los factores de coagulación VII y IX nos  encontraremos con un alargamiento del Tiempo de Protrombina (PT). Si se administra vit. K por vía parenteral, ésta llegará al hígado vía sanguínea y como en éste tipo de ictericias la función hepática está conservada, su aporte logrará normalizar el PT.

En los pacientes con ictericia obstructiva la administración de vitamina K vía intramuscular corregirá el PT en 24 a 48 horas, mientras que en los pacientes con hepatopatías severas esto no ocurre (no se normalizará el PT) y será necesario infundir los factores de coagulación mediante transfusión de plasma de sujetos sanos. Esta es una prueba que ayuda a diferenciar estos dos tipos de ictericia.

                                              

Desde que se dio a conocer el método de van der Bergh se ha querido identificar el aumento de cada una de las fracciones en que podía separarse la bilirrubina, con situaciones clínicas distintas; así, la huperbilirrubinemia debida al aumento de la BDC se ha querido asimilar con aquellos procesos en los cuales la secreción biliar está alterada, como ocurre en la enfermedad hepatocelular y en las obstrucciones biliares intra o extrahepáticas;  de la misma forma  la elevación de la BINC se la ha querido relacionar con los procesos en los que existe un trastorno de la glucoronoconjugación, como parece ocurrir en la anemia hemolítica, en la eritropoyesis ineficaz y en algunos otros disturbios ya mencionados (síndromes de Gilbert y de Crigler Najjar).

Pero esto no siempre es así, ya que en todas las hiperbilirrubinemias debidas a problemas intrahepáticos y en las causadas por problemas en la excreción biliar extrahepática  vamos a encontrarnos también con aumentos de las dos fracciones de bilirrubina. Por ello hemos de saber que con solo esta determinación no podemos diferenciar con toda exactitud una colestasis de causa intrahepática de la motivada por un problema obstructivo de la vía biliar.

Para realizar el diagnóstico de cualquier tipo de ictericia, habremos de obtener una detallada historia del paciente, prestando atención a su edad (ciertas enfermedades son más frecuentes a unas edades que a otras), a la toma reciente de medicamentos (puesto que casi cualquier medicamento puede inducir alteraciones de las enzimas hepáticas, como puede suceder  con el uso de antihipertensivos del tipo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y  con la administración de  ciertas hormonas, como los estrógenos, que pueden originar colestasis); igualmente haremos hincapié en la existencia de patologías intercurrentes;  efectuaremos una detenida exploración clínica, tras la cual, recurriremos, con vistas a obtener una diferenciación más segura entre ambos procesos,  a la determinación de otras enzimas hepáticas como son:

·         las transaminasas: alanino-amino-transferasa (ALT) o  transaminasa glutámico-pirúvica (GPT) y la aspartato-amino-transferasa (AST) o transaminasa glutámico-oxalacética  (GOT),

·        - la fosfatasa alcalina (PA),

·        - la gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT),

·        - la 5-nucleotidasa (5N) y el colesterol.

Con respecto a las  transaminasas  (ALT o GPT y  AST o GOT) diremos que un daño hepático agudo o crónico  se asocia siempre a una elevación de estas enzimas. En las hepatitis virales, además de los síntomas inespecíficos como fatiga, astenia, artralgias, fiebre, y en muchos casos la ictericia (que aparece en aproximadamente en el 70% de los casos de hepatitis tipo A), los incrementos de estas  enzimas se caracterizan por ser relativamente moderados (valores por encima de 1000 U/L) y mostrar en su evolución un descenso lento. En las hepatitis tóxicas graves o en las lesiones isquémicas, las elevaciones de las transaminasas suelen ser bastante más intensas y el descenso mucho más rápido. En la obstrucción biliar aguda por litiasis, el incremento suele estar en cifras aproximadas a las 500 U/L y su descenso es también  rápido. En la hepatopatía alcohólica la relación entre  la AST/ALT suele ser mayor que 2.

Otra de las determinaciones enzimáticas que puede ayudarnos en el diagnóstico es la investigación de los niveles de fosfatasa alcalina; esta enzima (PA  o FAL  o  ALP) se detecta en muchos tejidos (hígado, conductos biliares, intestinos, riñones, placenta o leucocitos), pero son las enfermedades del hígado y del hueso los procesos que con más frecuencia son los responsables de su  elevación patológica.  

Niveles de ALP elevados en suero pueden indicar obstrucción biliar, enfermedad hepática parenquimatosa, lesiones infiltrativas del hígado o reparación después de lesión del hepatocito.  Los más altos niveles de ALP ocurren en general con la obstrucción de los conductos biliares  extrahepáticos, seguidos por los obtenidos en  las colestasis intrahepática y luego por los tumores hepáticos. El grado de elevación del ALP es un predictor del grado de afectación hepática  o  de la enfermedad metastásica.

Los niveles séricos de ALP pueden estar también elevados en circunstancias no relacionadas con enfermedades hepatobiliares, como ocurre en ciertas situaciones fisiológicas (embarazo, en el normal crecimiento que tiene lugar en la adolescencia), en enfermedades óseas  (tumores óseos, osteomalacia, raquitismo, metástasis óseas, osteítis deformante, hipertiroidismo), en  ciertas enfermedades renales (en el hipernefroma, necrosis tubular aguda), en casos de enfermedad intestinal inflamatoria y en los tumores hepáticos.

En la mayoría de los casos, el motivo que determina la elevación de ALP se detecta con cierta facilidad (por la historia clínica, la sintomatología acompañante o mediante pruebas complementarias), pero cuando su causa no está clara existen varios métodos que son capaces de diferenciar la elevación ocasionada por causas hepatobiliares de  otros  motivos. En estas ocasiones, en que se hace más difícil encontrar el origen de dicha alteración, podremos recurrir también a una solución fácilmente disponible, que es pedir  la determinación de la 5´-nucleotidasa, y de la GGT, sabiendo que en la enfermedad  hepatobiliar, generalmente, existen niveles paralelamente elevados de estas enzimas con respecto a la ALP. En el síndrome colestásico, sea de uno u otro origen, encontramos analíticamente un aumento de la fosfatasa alcalina (ALP), de la gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT), de la 5-nucleotidasa (5N) y del colesterol.

Existe también un método de laboratorio sencillo para distinguir si la elevación de la fosfatasa alcalina es debida a un problema óseo o hepático, y es la determinación de las isoenzimas de la ALP. Se ha podido comprobar que al contrario de la isoenzima derivada del hueso, la de origen hepático es estable al calentamiento. Así es que, para diferenciar su procedencia, se toma la muestra al paciente y se divide en 2 porciones; en una de ellas se hace la determinación normal mientras que la otra se calienta al baño maría,  a 56 ºC durante 15 minutos y luego se mide en ella la fosfatasa alcalina. Este último valor corresponde a la isoenzima de origen hepático (leucino-aminotransferasa). Así podremos saber cuál de las dos isoencimas (la hepática o la ósea) es la que está elevada.

Las colestasis extrahepáticas, son las que deben ser conocidas y reconocidas con la mayor prontitud por parte del cirujano y a algunas de ellas dedicaremos las próximas entradas del blog.